メラニン合成経路の異常と腸内環境の解明
- Implication of melanogenic factors in a variety of diseases-
皮膚や毛のメラニン合成は紫外線防御において重要な役割を果たしております。このメラニン合成制御においてcAMPは主要なシグナル伝達分子として機能しており、多くの転写因子やメラニン合成・輸送因子の機能を修飾しております。一方でメラニン合成・輸送因子の調節異常は他の疾患と結び付くことも多々あります。例えば、マウスでは毛色と食欲が同一のホルモンMSH（メラノサイト刺激ホルモン）で調節されており、MSHシグナル不全は細胞内cAMP濃度の低下を来します。この状態で、メラノサイトではメラニン合成抑制が起こり、マウスの毛色は薄くなります。一方、脳の摂食中枢では摂食抑制不全により過食となり肥満を誘導します。我々は毛色が薄い突然変異マウスを分離し、その原因がHps5 (Hermansky–Pudlak syndrome 5)の遺伝子欠損であることを見出しました。HPS5はメラニン輸送小胞等の細胞内移送に関わる因子で、免疫系にも異常が示唆されています。事実、このHps5異常マウスは炎症性腸疾患を発症し易くなっておりました。
また最近、日本人ヒト患者さんにもHPS5遺伝子の変異を見出しました。ヒトではHPS5異常による炎症性疾患の発症率は必ずしも高い訳ではありません。
Melanogenesis in melanocytes in the skin and hair papilla plays an important role in the protection of the skin from damages caused by ultra-violet light. The cAMP is the critical signaling molecule in the regulation of melanogenesis in which a variety of factors are working, e.g., transcription factors and transporters for melanin-containing vesicles. In this melanogenic signaling, dysregulation of some factors often causes other diseases. For example, melanogenesis and appetite are commonly regulated by the same hormone, MSH (melanocyte stimulating hormone) in mice, and dysfunction of MHS signaling results in a fall of the intracellular cAMP level. The low level of cAMP causes hypopigmentation in melanocytes and enhanced appetite-signals in the hypothalamic feeding center, which makes yellow obese mice. We found new hypopigmented mice in our mouse population and identified a new mutation in the Hps5 (Hermansky–Pudlak syndrome 5) gene, which was responsible for the hypopigmented phenotype. HPS5 protein regulates vesicle transport including melanosomes, and its involvement in immune responses has been reported. In fact, our Hps5 mutant mice show phenotypes that are susceptible to bacterial infection and to inflammatory bowel disease, IBD.
メラニン合成酵素抑制剤GIF-2115を2種類の蛍光基を
利用し、別々の細胞内小器官へ輸送した結果、エンドソ
ームへの輸送（GIF-2250)はメラニン合成を抑制したが、
ミトコンドリアへの輸送（GIF-2265)は抑制しない。
薬剤の細胞内小器官への輸送の重要性の証明に1例。
Ayumi Sakurai, Kyoka Kawaguchi, Miyu Watanabe, Sayaka Okajima, Saho Furukawa, Kenichi Koga, Kentaro Oh-Hashi, Yoko Hirata, Kyoji Furuta, Hiroshi Takemori
IntJ Cosmetic Sci 2024 in press
マウスHPS5変異体 ヒトHPS5変異
New Deletions in the Hermansky-Pudlak Syndrome Type 5 Gene in a Japanese Patient
Kato S, Aoe T, Hamamoto A, Takemori H, Nishikubo T
Reports 2019, 2: 15
Itoh Y, Nagaoka Y, Katakura Y, Kawahara H, Takemori H.
Pigment Cell Melanoma Res. 2016 29: 578-582
また、魚を利用した白斑モデルの評価系を構築しました。ロドネノールはメラノサイト毒性を誘導し、メラノサイトを皮膚表面から離脱させることで白斑を誘導します。
In addition, using Zebra Fish, we prepared a new model of leukoderma. Rhododendrol induces melanocyte toxicity, which causes peel-off of melanocytes.
Zebrafish as a new model for rhododendrol-induced leukoderma
Hayazaki M, Hatano O, Shimabayashi S, Akiyama T, Takemori H, Hamamoto A.
Pigment Cell Melanoma Res. 2021 34: 1029-1038 https://doi.org/10.1111/pcmr.13005
加えて、2型糖尿病薬メトホルミンによる下痢モデルマウスの病態解明を行っております。メトホルミンは培養細胞でメラニン合成を促進させます。一方で、2割の患者さんが下痢で苦しみます。どのような接点があるか、解明しております。
In addition, we are investigating the pathogenesis of diarrhea in a mouse model of diarrhea induced by the type 2 diabetes drug metformin. Metformin promotes melanin synthesis in cultured cells. On the other hand, 20% of patients suffer from diarrhea.
Increased expression of glucagon-like peptide-1 and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in the ileum and colon in mouse treated with metformin
Momoka Mizoguchi, Hiroshi Takemori, Saho Furukawa, Masafumi Ito, Mutsumi Asai, Hirofumi Morino, Takanori Miura, Daisuke Yabe, Takashi Shibata
Endocr J 2023 in press
Mouse model of metformin-induced diarrhea
Hiroshi Takemori, Akie Hamamoto, Kenta Isogawa, Masafumi Ito, Masanori Takagi, Hirofumi Morino, Takanori Miura, Kyoichi Oshida, Takashi Shibata
BMJ Open Diab Res Care 2020;8:e000898.
